4.2.2 Zánět
Zánět je jedním z nejdůležitějších vrozených obranných mechanizmů těla. Je to komplexní nespecifická fyziologická reakce, které se účastní cévy, intersticium i různé složky nespecifické a později i specifické imunity. Vzniká po poškození traumatem, teplotou nebo chemickou látkou nebo po vniknutí cizorodého materiálu (infekčního i neinfekčního původu) do tkáně. Je to sled cévních, humorálních a buněčných změn, které mají za úkol ohraničit „škodlivinu“, odstranit ji z organizmu a také odstranit zbytky poškozené a nekrotické tkáně. Součástí zánětu je i proces hojení.
Při zánětu se aktivuje několik složek. Téměř bezprostředně reagují cévy (několik sekund až minut), nastupuje složka plazmatická (vstup a aktivace plazmatických systémů) a zapojí se složka buněčná (aktivita přetrvává několik hodin až dnů). Reakce jednotlivých složek probíhá v čase téměř současně a je lokálně řízena aktivovaným endotelem a imunitními buňkami, které produkují mediátory zánětu – cytokiny. Cytokiny (interleukiny) jsou rozpustné substance tvořené a uvolňované po stimulaci různými buňkami (například makrofágy, endotelem a dalšími). Modulují zánětlivé a imunitní reakce a koordinují aktivitu imunitních buněk. Například aktivují neutrofily a endotelové buňky, indukují syntézu imunoglobulinů (protilátek) a proteinů akutní fáze a podporují koagulaci a angiogenezu. Kromě toho působí jako pyrogeny (látky spouštějící horečku).
Cévní složka zánětu
Po poškození (ale i jen podráždění) tkáně vznikne rychlá a krátkodobá vazokonstrikce arteriol, což omezí krvácení, které by mohlo nastat. Vazokonstrikce prohloubí ischemii, což dále aktivuje buňky (endotel a fixní makrofágy), tvořící „mediátory“ zánětu. Cytoskelet endotelu reaguje na podráždění také smrštěním, což odhalí bazální membránu (i v případě, kdy nedošlo k poškození cév). Plazma tak může přestupovat do intersticia. Pokud je endotel aktivován dostatečně, začne tvořit a vylučovat látky, které dále podporují vazodilataci arteriol a další zvyšování propustnosti (permeability) kapilár. Zvýšená propustnost kapilár způsobí místní edém, naředění lokálně působících škodlivin a zvýšení tlaku ve tkáni. To má zamezit šíření nežádoucích látek krevní a mízní cestou.
Plazmatická složka zánětu
Při zvýšení propustnosti stěny kapilár se dostává plazma do extravazálního prostoru (mimo cévy) a aktivují se kaskády bílkovinných systémů v ní obsažených: prokoagulačního (koagulační kaskáda) a fibrinolytického, komplementu a systému kalikrein-kinin. Všechny tyto kaskády se vyskytují v plazmě jako neaktivní proenzymy. Spuštění je zahájeno aktivací prvního enzymu.
Koagulační systém se aktivuje dotekem se smáčivou stěnou cévy a kolagenem ve stěně cévy a v intersticiu. Má za úkol ohraničit zánět a nedovolit mu šířit se do okolí. Současně je aktivován fibrinolytický systém, kterýbrání vzniku trombů a umožňuje mírné rozšiřování zánětu při výraznějším lokálním zvýšení tlaku. Oba systémy by měly zůstat v rovnováze. Aktivovaný Hagemanův faktor (faktor XII, součást vnitřní srážecí kaskády) uvede v činnost systém komplementu, který je důležitou součástí nespecifické imunity. Má mnoho funkcí: jednotlivé aktivované bílkoviny svými chemotaktickými nebo opsonizačními účinky napomáhají vstupu buněk do zánětu a umožňují kvalitní fagocytózu. Aktivovaný komplement jako celek má schopnost zničit buňku s cizím antigenem (baktérii). Hagemanův faktor aktivuje také systém kalikrein-kinin-bradykinin. Aktivace těchto bílkovin posiluje vazodilataci a přispívá prostřednictvím bradykininu ke vzniku bolesti. Pocit bolesti je vyvolán i dalšími mechanizmy: zvýšeným tlakem v intersticiu, uvolňováním draslíku z poškozených buněk a zvýšením koncentrace vodíkových iontů, které působí na volná nervová zakončení.
Buněčná složka zánětu má několik fází
V první linii obrany při akutním zánětu jsou aktivovány endotelové buňky a fixní makrofágy. Současně se aktivují mastocyty. Endotelie kromě uvolňování interleukinů exprimují (vyvěsí) na svůj povrch adhezivní molekuly, které označují místo, jímž mají vcestovat do intersticia neutrofily a později monocyty z krevního řečiště. Fixní makrofágy jsou během několika minut po poškození tkáně schopny se zvětšovat (syntéza lyzozomálních enzymů) a stávají se pohyblivými. Mají výrazně vyšší schopnost tvořit řadu látek (cytokiny = interleukiny), kterými řídí děje v zánětlivém ložisku, a podporují aktivitu endotelových buněk. Po fagocytování cizorodé buňky vyvěsí na svůj povrch antigen a odcestují do příslušných mízních uzlin, kde antigen představí buňkám specifické imunity. Mastocyty (žírné buňky) obsahují řadu granulí, které po aktivaci vylijí svůj obsah do okolí a později syntetizují látky, které podporují pohyb buněk (chemotaxi) a fagocytární schopnosti. Každá z látek má svůj význam: heparin – antikoagulační účinek, který současně přispívá k šíření zánětu stejně jako proteázy. Histamin pomáhá udržovat vazodilataci. Mastocyty syntetizují po podráždění další látky:leukotrieny a prostaglandiny, které dále udržují změny cévního řečiště navozené histaminem a aktivují volná nervová zakončení. Syntetizují i PAF (platelet activating factor), látku, která aktivuje trombocyty a zapojuje je do zánětu.
Druhou linii obrany tvoří neutrofilní granulocyty (mikrofágy), buňky, které se do místa zánětu dostávají z krve jako první. Z krevního řečiště vycestovávají v místě, na němž jsou na endotelu kapilár „vyvěšené“ adhezivní molekuly. Nejdříve rolují po stěně kapiláry, zpomalí a podle chemotaktického gradientu se přesunou do intersticia. Fagocytují a po naplnění svých funkčních možností (fagocytóza kolem 5–7 částic) „umírají“ a rozpadají se. Z jejich lyzozomů se do zánětu dostávají myeloperoxidázy, proteázy, elastáza a kolagenáza – enzymy, které napomáhají tvorbou volných kyslíkových radikálů a poškozováním okolních buněk k udržování a šíření zánětu.
Třetí linii obrany tvoří monocyty, což jsou neaktivované makrofágy, které obíhají v krvi a vycestovávají do místa zánětu z krve jako druhé buňky. Během několika (8–12) hodin se aktivují a svými působky modulují průběh akutního zánětu.Kromě fagocytózy produkují asi 100 různých cytokinů, např. IL-1, IL-6, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a), IL-8, prostaglandiny a hemokoagulační faktory. Hrají důležitou roli v aktivaci specifické imunity (T- a B-lymfocytů) a zvýšením koncentrace cytokinů v krvi mohou vyvolat celkové příznaky zánětu.
Čtvrtá linie obrany je aktivace kostní dřeně, aby se zvýšila tvorba dostatečného množství imunitních buněk. V kostní dřeni se během 3–4 dnů zvyšuje především tvorba právě granulocytů a monocytů.
Projevy zánětu
Lokálními projevy zánětu jsou zarudnutí (rubor) a lokální zvýšení teploty (calor) – způsobené zvýšením prokrvením tkáně, otok (tumor) – způsobený filtrací tekutiny do intersticia, bolest (dolor). Bolest stejně jako otok může vědomě či podvědomě omezit činnost a porušit funkci (functio laesa) postiženého místa.
Celkové příznaky zánětu vyvolávají mediátory zánětu v plazmě. Pokud se jich v zánětlivém ložisku vytvoří dostatek (především IL1, IL 6, TNF-a), přestoupí do krve, a projeví se jejich systémové účinky. Způsobují vývoj celkových příznaků zánětu a při dalším zvýšení také spouštějí stresovou odpověď organizmu tvorbou CRF (Corticotropin Releasing Factor) v hypotalamu. Mezi celkové příznaky zánětu patří: horečka, spavost, nechutenství, leukocytóza, tvorba bílkovin akutní fáze a zvýšená sedimentace.
- Horečka: cytokiny uvolněné z makrofágů účinkují také jako endogenní pyrogeny, které v hypotalamu nastavují termoregulační centrum (setpoint). Rozdíl mezi nastavenou hodnotou a reálnou teplotou spustí tvorbu tepla především svalovým třesem – zimnicí (fáze incrementi). Jakmile se obě teploty vyrovnají, třes skončí (fáze plateau). Po nějaké době se sníží tvorba pyrogenů a tím se sníží nastavený setpoint termostatu. Teplota těla se stane vyšší, než je setpoint a organizmus se začne přebytečného tepla zbavovat pocením (fáze decrementi). Postupně se teploty srovnají a přiblíží k normě.
- Spavost a únava.
- Snížení chuti k jídlu působením interleukinů na centra hladu a sytosti v hypotalamu.
- Leukocytóza vzniká velmi rychle, zpočátku je to stimulací sympatiku, která vyplaví marginující (vyskytující se při stěně cév) leukocytů ze sleziny a jater. Později se ve zvýšeném množství tvoří leukocyty v kostní dřeni.
- Bílkoviny akutní fáze jsou bílkoviny, které se při zánětu tvoří hlavně v játrech. Podnětem jsou v plazmě zvýšené interleukiny. Většina z těchto bílkovin moduluje zánětlivou reakci a ovlivňuje množení bakterií: C-reaktivní protein (CRP) má mnoho účinků, obecně zvyšuje aktivitu nespecifické imunity a má opsonizační účinky. Fibrinogen napomáhá ohraničení zánětu a hojení; antiproteázy blokují proteázy uvolněné z rozpadlých neutrofilů a degranulovaných makrofágů. Ceruloplazminoxiduje dvojmocné železo na trojmocné a omezuje tím rozmnožování bakterií. Hepcidin je bílkovina, která blokuje vstřebávání železa z enterocytů a už vstřebané železo uzavírá do makrofágů. V chronickém zánětu tak přispívá k rozvoji anémie chronických onemocnění.
- Sedimentace (FW) erytrocytů se zvyšuje, protože se v krvi vyskytuje větší množství bílkovin. Bílkoviny oslabují negativní náboj, kterým na sebe erytrocyty odpudivou silou působily za fyziologických podmínek, a zvyšují tak rychlost sedimentace.
Schéma řízení tvorby proteinů akutní fáze a celkových příznaků zánětu
