3. Fyziologie a patofyziologie metabolismu kostí

3.3 Metabolická onemocnění kostí 

Fyziologicky kostra asi do jednadvaceti let roste a postupně se také zvyšuje kostní denzita (u žen do 25 let, u mužů déle). Poté zůstává za fyziologických okolností metabolismus kostí přibližně do padesáti let věku normální. 

Poruchy remodelace kosti vedou k metabolickým onemocněním kostí. Tato onemocnění vznikají při změněných nebo nevhodných biochemických reakcích, při dietě nebo poruše sekrece regulačních faktorů. Jsou charakterizována abnormální strukturou všech kostí (většinou). Poruchy kostního metabolismu se mohou objevit v kterémkoli věku včetně intrauterinního vývoje.

3.3.1       Osteoporóza

Osteoporóza je systémové kostní onemocnění, typické nízkou kostní denzitou a zhoršením mikro- architektury kostní tkáně se zvýšením lomivosti. Převažuje resorpce jak organické, tak anorganické matrix. Osteoporóza je epidemiologicky velmi významné onemocnění. V České republice je na prvním místě, co do četnosti výskytu kostních onemocnění.

Sekundární osteoporóza – příčiny:

• Endokrinní příčiny způsobují poruchy udržování rovnováhy resorpce a novotvorby kosti. Viz tabulka systémová regulace. Příčinou mohou být hypogonadismus,  thyreotoxikóza (ale i hypotyreóza se zvýšeným TSH), hyperparathyreóza nebo Cushingův syndrom či choroba se zvýšenými koncentracemi kortizolu. Kortizol však zvyšuje i chronický stres, který se také podílí na rozvoji osteoporózy.     
• Poruchy pojivové tkáně: jakmile se tvoří nekvalitní organická matrix, nemůže osifikace probíhat fyziologicky a vzniká porucha. Při Osteogenesis imperfecta se jedná o skupinu dědičných poruch kolagenu I. typu; Marfanův syndrom je způsoben poruchou fibrilinu 1 a mukopolysacharidů; Ehlers-Danlosův syndrom je způsoben poruchou genu pro kolagen (různé typy) a elastin. 

• Maligní nádory: Všechny maligní nádory produkují interleukiny a Tumor Nekrotizující Faktor (TNF), které zvyšují odbourávání kostí. Nejvyšší produkci mají hlavně nádory z krevních řad (leukemie, lymfomy; z nich nejvíce poškozuje kosti myelom).
• Onemocnění GIT: Obecně je příčinou malabsorpční syndrom, způsobený poruchou trávení a vstřebávání, což způsobí nedostupnost aminokyselin, vápníku a vitamínu D pro potřeby kostí.  Příčinou mohou být poruchy sekrece pankreatických enzymů nebo žluči pro trávení polypeptidů a tuků, nebo porucha střevní stěny.
• Chronické onemocnění jater snižuje schopnost jater přeměňovat vitamín D na látku, která je pak na nejefektivnější formu – kalcitriol – metabolizován v ledvinách. 
• Chronické onemocnění ledvin s úbytkem nefronů způsobuje poruchu tvorby aktivního vitamínu D. Může však také zvýšit vylučování fosfátů, způsobit metabolickou acidózu nebo chronicky ztrácet bílkoviny. Všechny tyto mechanismy vedou k osteoporóze.
• Imobilizace výrazně snižuje novotvorbu kosti.
• Dieta s nízkým příjmem aminokyselin (vegetariánská bez dostatečného přívodu luštěnin), ketodieta (chronicky způsobuje metabolickou acidózu), snížený příjem vápníku, nebo jeho zvýšené ztráty (při nadměrném příjmu tuků).
• Alkoholismus zvyšuje produkci CRH a ACTH, řídících hormonů pro sekreci kortizolu.
• Některé léky: glukokortikoidy (pro účinek kortizolu) a například warfarin (antivitamín K, neumožňuje tvorbu proteinu S). Sekundární osteoporózu mohou způsobit i některá antiepileptika. 

Rozvoj osteoporózy závisí na mnoha dalších faktorech: Na barvě kůže (afričané a afroameričané mají vyšší výchozí denzitu kostí; na pohlaví – ženy mají vyšší riziko; na výchozí denzitě kostí (dané sportem a zátěží kostí v mládí); na hmotnosti (lidé s vyšší hmotností mají vyšší denzitu kostí jednak pro vyšší zátěž a jednak pro delší produkci estrogenů); na tělesné aktivitě, dietě a rodinné anmnéze. 

Osteoporóza se může projevovat bolestmi kostí, bolestmi zad, zkrácením výšky a změnou tvaru páteře (typicky u postmenopauzální osteoporózy při zlomeninách trabekulárních kostí  – hlavně obratlů). Zlomeniny krčku stehenní kosti a dlouhých kostí je typické u senilní osteoporózy. Na rentgenu je vidět výrazně snížená denzita kostí.

Denzita kostí se měří denzitometrií. Snížená denzita se jmenuje osteopenie (pokud je snížená o víc než jednu směrodatnou odchylku (T-skór) od průměrné denzity kostí žen kolem věku 30 let). O osteoporóze mluvíme, když je T-skór nižší o více než 2,5.

Léčba osteoporózy je velmi obtížná, proto se doporučuje primární prevence. Ta spočívá v zajištění přiměřené fyzické aktivity, přívodu bílkovin, vitamínu D a C (kvůli tvorbě kolagenu) a vápníku potravou. Důležité je také vyloučit toxické vlivy (kouření, nadměrný přívod fosfátů atd). Sekundární prevence, u pacientů, kteří již osteoporózu mají, spočívá v zátěži (4 hodiny rychlé chůze denně) a podávání vitamínu D a vápníku. Vstřebávání vápníku lze zlepšit sníženým příjmem soli, fosfátů a omezením metabolické acidózy. U těžké osteoporózy se mohou podávat selektivní modulátory estrogenních receptorů, které v kosti působí jako agonisté a chrání kosti před odbouráváním.

3.3.1       Osteomalácie / křivice

Osteomalácie je onemocnění dospělých, křivice (rachitis) je onemocnění dětského věku. Obojí je onemocnění způsobené nepřiměřenou nebo opožděnou mineralizací osteoidu, příznaky se však liší.

 Osteomalácie je charakterizována nahromaděním zvýšeného množství osteoidu (organické kostní matrix), který buď vůbec nekalcifikuje, nebo jen velmi zvolna. Vzniká široký osteoidní lem a snižuje se novotvorba kostí. Porucha se vyskytuje ve spongiózní i kompaktní kosti. V poslední době se ví, že výskyt osteomalacie je vyšší než se předpokládalo. Je to způsobeno především větším počtem osob vyššího věku v populaci.

Hlavní příčinou 

osteomalacie je nedostatek vitamínu D (poruchou přeměny v kůži při nedostatečném oslunění, nedostatečným přísunem potravou nebo vstřebáváním, nebo poruchou aktivace při poruše jater nebo ledvin. Nedostatek vitamínu D způsobí hypokalcémii, což zvýší sekreci parathormonu. Parathormon zvýší odbourávání kostí a tím lehce  i kalcémii (i když ne k normě). Zvyšuje se však vylučování fosfátů ledvinami a nepoměr vápník/fosfáty nedovoluje mineralizaci organické hmoty kostí. Vzniká osteomalácie. 

Příčinou

je kromě nedostatku vitamínu D i porucha jeho receptorů, nedostatek fosfátů (při poruše resorpce v ledvinách), porucha produkce alkalické fosfatázy osteoblasty nebo pijímání toxických látek (fluoridy nebo antacida vázající fosfáty).

Příznaky

Osteomalacie způsobuje difuzní bolesti kostí (hlavně v oblasti kyčlí), svalovou slabost a zlomeniny po minimálním traumatu.

Rachitida (křivice)

je termín označující nedostatek vitamínu D u dětí. U nich je na rozdíl od dospělých ještě aktivní enchondrální tvorba kostí. Chrupavčitá růstová ploténka se rozšiřuje, protože chrupavka více proliferuje, ale není remodelována a nahrazována kostí. Kromě poruch růstu a deformace dlouhých kostí pro jejich měkkost, jsou tak často vidět rozšířené epifýzy dlouhých kostí. Rachitický růženec je zbytnění chrupavky v místě upevnění žeber k hrudní kosti. Měkkost kostí způsobuje vznik Harissonovy rýhy – zářezu na dolním žebru v místě napojení k bránici. 

U pokročilé křivice jsou lebeční švy otevřené a měkké (kraniotabes). Rostoucí mozek může způsobit deformaci lebky, zvanou caput quadratum, typickou hranatostí a větší velikostí. Pacient má také poruchu přořezávání zubů a zuby se velice rychle kazí.

Při radiologickém vyšetření se osteomalacie projevuje pseudo-frakturami (Minkmanovy linie, Looserovy zóny). 

Kromě kostních změn mívají děti známky apatie, neprospívají a občas se u nich objevují křeče z hypokalcémie. Často mívají také velká bříška, způsobená chronickou zácpou. 

3.3.3 Osteitis fibrosa cystica

Osteitis fibrosa cystica neboli osteodystrophia fibrosa je komplikace pokročilé osteoporózy způsobené vysokou produkcí parathormonu (způsobené nejčastěji adenomem). V současné době, díky vyšetřovacím metodám, jde o velmi vzácné onemocnění. 

Příčinou je výrazně zvýšená aktivita a množství osteoklastů, což podporuje resorpci kostí. Subperiostálně ubývá kostní tkáně, jsou destruovány kostní trámce a mezi trámci probíhá fibróza. Postupně fibrotizuje i kostní dřeň, do které může docházet ke krvácení a vznikají „cysty“, kterým se díky zbarvení říká hnědé nádory. 

Kosti bolí (difuzně nebo lokálně), na rentgenu je vidět snížená denzita všech kostí a tu a tam cysta. V oblasti cysty (nerozeznatelné od nádoru kosti) se kost rozšiřuje, což může být nápadné i bez rentgenu. V tomto místě je kost velmi křehká a hrozí patologické zlomeniny (dříve často první příznak nemoci). Průvodním jevem onemocnění je i hyperkalcémie s typickými příznaky: únava, porucha soustředění, nauzea, polyurie. Často u pacienta vznikají díky hyperkalcémii ledvinné kameny. 

3.3.4  Pagetova choroba 

Pagetova choroba je druhé nejčastější metabolické onemocnění skeletu. Ve velké Británii je dokonce na prvním místě, zato v Africe a Asii se téměř nevyskytuje. Má se proto za to, že příčinou onemocnění je genetická predispozice a přítomnost některých patogenů (nejvíce podezřelé jsou zatím paramyxoviry). 

Příčinou onemocnění je zvýšení počtu kostních buněk (osteoblastů i osteoklastů) a zvýšení jejich aktivity. Kost je rychle odbourávaná a pak rychle novotvořená, proto vzniká dezorganizace struktury – tzv. plsťovitá kost. U tohoto onemocnění jsou postižené jen některé části kostry: lebka, páteř, hrudní kost, pánev a kosti dolních končetin. Může se jednat o vyloženě lokální postižení. 

Postižené místo je více prokrvené, a proto může být prvním příznakem pocit tepla a bolest. Metabolický obrat kosti se zvětšuje až čtyřicetkrát. Vysoká rychlost remodelace vede ke ztlušťování, zvyšování kostní denzity, ale při tom měknutí a deformitám kosti. Zvyšuje se riziko zlomenin. Ztlušťování kostí utlačuje procházející nervy. Může způsobit hluchotu, pokud je nemoc lokalizovaná na lebce, postižení páteře způsobuje parestezie a svalovou slabost. Další komplikací může být dna (z rozpadu velkého množství buněk a při rozsáhlém postižení i selhání srdce. Pagetova choroba může způsobit vznik kostních nádor, které jinak ve vyšším věku mají velice nízký výskyt.

3.3.5 Osteopetróza (osteoskleróza)

Osteopetróza je vzácné hereditární onemocnění, způsobené poruchou osteoklastů. Osteoklastů je buď málo, nebo jsou neaktivní. Převažuje aktivita osteoblastů, které tvoří novou kost, ale kost je neuspořádaná, nevytváří trámce odpovídající zátěži, a proto je velmi křehká. Na rentgenu je typicky vidět rozšíření kostí s vysokou denzitou. Osteopetróza se podle věku nástupu příznaků se dělí do tří typů. 

3.3.6  Renální osteopatie 

Poškození kostí způsobené chronickým selháváním ledvin se říká renální osteopatie nebo renální osteodystrofie. Příčinou je chronické selhání ledvin, které změní metabolismus kostí změnou vnitřního prostředí organismu a poruchou regulace kostního metabolismu. Podílí se na tom chronická metabolická acidóza, dietou snížený příjem bílkovin a současně ztráty bílkovin močí, porucha přeměny vitamínu D na aktivní metabolit, nedostatek vápníku a nadbytek fosfátů, hypersekrece parathormonu a další (terapie heparinem, toxicita hliníku…)

Výsledkem je kombinace poruch: osteoporózy, osteomalácie, osteitis fibrosa (způsobené terciární hyperparathyreózou) a osteoskleróza.

3.3.7 Další metabolická onemocnění kostí

• Moeller – Barlowova choroba je způsobena nedostatkem vitamínu C u dětí. Pro poruchu tvorby kolagenu dochází ke krvácení do růstových chrupavek a ke vzniku deformací a poruchám růstu kostí. 
• Nedostatek vitamínu K nedovolí tvorbu proteinu S, který je strukturní molekulou organické hmoty kosti. Ukládání hydroxyapatitu je porušeno a vzniká osteoporóza.
• Diabetes mellitus způsobuje poruchu metabolismu kostí glykací proteinů, které se pak chovají jinak než normálně a nemůže docházet k normálnímu ukládání anorganické hmoty.

3.4. Přehled poruch remodelace (nepoměru mezi resorpcí a novotvorbou) kostí při metabolických a hormonálních onemocněních

Choroba	Resorpce kosti	Novotvorba kosti
Osteoporóza	↑↑	↑
Cushingova choroba (terapie kortikoidy)	↑	↓↓
Hyperparathyreóza	↑↑↑	↑
Hyperthyreóza	↑↑	↑
Pagetova choroba	↑↑	↑↑
Osteopetróza	↓↓	↑
Chronický zánět	↑↑	↓
Imobilizace	↑	↓↓