5.3 Mechanismy vzniku poruch v endokrinním systému
Poruchy endokrinních žláz se dají rozdělit na dvě základní kategorie podle účinku hormonu: hypofunkce nebo hyperfunkce.Příčiny mohou být velice rozličné a mohou postihovat několik úrovní. V klinické symptomatologii však nejsou podstatné rozdíly. Pro terapii je nutná diferenciální diagnostika.
| Příčina hypofunkce | Snížená sekrece liberinů, zvýšená sekrece statinů | Vrozený defekt; poškození zánětem, zářením, úrazem, nádorem; porucha syntézy | Defekt aktivujících enzymů | ↑ | Receptorové defekty, desenzitizace, vazba antagonisty | Porucha Ic přenosu informace, porucha mechanismu buněčné informace |
| Úroveň poruchy | Regulace | Endokrinní buňka | Změny cestou | Odbourávání hormonu | Receptory | Cílová buňka |
| Příčina hyperfunkce | Zvýšená sekrece liberinů, snížená sekrece statinů | Hyperplazie, nádor s produkcí (častěji adenom) | Ektopická sekrece; terapeutická aplikace | ↓ | Stimulace receptorů protilátkami |
Porucha regulace. U hormonů regulovaných komplexní zpětnou vazbou může být sekrece hormonu narušena poruchou v regulační ose. (Například zvýšení hypofyzárního TSH zvýší sekreci hormonů štítné žlázy na periferii, ale současně sníží sekreci hypotalamického TRH.)
| Primární (neboli periferní) poruchy vznikají při postižení periferní žlázy (například porucha sekrece T3 a T4 ze štítné žlázy), sekundární při postižení nadřazené žlázy (adenohypofýzy se snížením sekrece tyreoideu stimulujícího hormonu TSH) a terciární neboli centrální poruchy při poruše sekrece z hypotalamu (snížení sekrece Thyreoidea releasing hormonu, TRH). Jedná se o vznik poruchy uvnitř endokrinních regulačních okruhů a způsobuje je defekt zcela různých endokrinních žláz. |
Do systému regulace mohou také zasáhnout protilátky, které se vážou na receptory a mají tropní účinek: např. protilátky stimulující receptory pro TSH zvyšují sekreci hormonů štítné žlázy (Graves-Basedova choroba).
Porucha syntézy
Hypofunkce žlázy může být způsobena různými příčinami: vrozenými defekty (např. ageneze vaječníků u Turnerova syndromu), poruchou vývoje žlázy, sníženým prokrvením, útlakem z okolí, záněty (hlavně autoimunitními), případně poruchou syntézy z nedostatku substrátů (nedostatek aminokyselin pro peptidové hormony, snížená koncentrace cholesterolu pro tvorbu steroidních hormonů) až k poruše enzymu odpovědného za syntézu hormonu (např. steroidní hormony vznikající v kůře nadledvin).
Hyperfunkce žlázy
je většinou následkem zvýšené stimulace z nadřazené žlázy, hyperplazie nebo nádoru (nejčastěji adenomu) produkujícího hormon. Nádor může být lokalizován přímo v místě uložení žlázy, nebo jinde (ektopicky – například některé bronchogenní karcinomy produkují antidiuretický hormon nebo adrenokortikostimulační hormon ACTH).
Porucha sekrece
Sekrece hormonů probíhá v typických pulzech nebo v závislosti na cirkadiánních rytmech. Například hormony regulující sekreci pohlavních hormonů (liberiny a statiny) jsou produkovány v pulzech trvajících určitou dobu. Pokud se frekvence nebo délka pulzů změní, sekrece hormonů je narušená a účinek se mění.
Dlouhodobá sekrece růstového hormonu (například při chronickém stresu) snižuje růstový efekt, převládá jen účinek metabolický. Dlouhodobě zvýšená sekrece parathormonu zvyšuje resorpci kostí a potlačuje novotvorbu kostí, která je zajištěna, pokud je parathormon produkován ve fyziologických pulzech.
Porucha transportu
Hormony, které jsou transportované ve vazbě na bílkoviny, jsou množstvím bílkovin ovlivněny. V situaci, kdy je bílkovin z nějakého důvodu méně, dostává se do krve větší množství hormonu volného. Na jednu stranu to může na čas zvýšit jeho účinek, na druhou stranu jsou tyto hormony rychleji odbourávané.
Zvýšené množství bílkovin váže větší množství hormonu (aktivní jsou jen volné molekuly), proto se účinek hormonu snižuje (například hormony štítné žlázy během těhotenství).
Množství a kvalita receptorů
Množství receptorů se velmi rychle mění s nabídkou hormonu. Vede spíše k udržení rovnováhy než k poruše. Snížené množství receptorů snižuje účinek hormonu, zvýšený počet receptorů účinek hormonu zvyšuje.
Kvalita receptorů může být ovlivněna mnoha mechanismy a může se podílet na rozvoji poruchy. Například vrozený pseudo-hypo-aldosteronismus (porucha citlivosti receptorů pro aldosteron) má několik forem a způsobuje poruchu metabolismu sodíku, draslíku a vody. Tento stav však může být způsoben i akutním zánětem močových cest. Podobně receptory pro ADH mohou být vrozeně nefunkční (vzniká vrozený diabetes insipidus), stejnou poruchu však může vyvolat chronická hyperkalcémie nebo hypokalémie.
Možnosti nitrobuněčné signalizace
mohou mít stejné důsledky jako nedostatečná sekrece nebo nepřítomnost receptorů a přitom se jedná o poruchu intracelulárních enzymů nebo jiných složek regulační kaskády. Porucha nedovolí, aby se hormonální efekt projevil.
Odpověď cílové tkáně
Pokud má být výsledkem hormonální regulace vznik proteinu, je potřeba dostatek substrátů, například aminokyselin. Při jejich nedostatku se protein nemůže tvořit a pacient může mít příznaky podobné nedostatku hormonu.
Rychlost odbourávání hormonů
Snížené odbourávání hormonů se projevuje jako jejich zvýšená koncentrace a účinek. Například steroidní hormony, které se normálně odbourávají v játrech, se při selhávání jater zvyšují. Pacient má vyšší koncentraci aldosteronu (retence sodíku a vody podporuje vznik ascitu) a pohlavních hormonů (u mužů vzniká gynekomastie).
Porucha enzymatické aktivace v periferii
se týká především T4, který není při nedostatku enzymu ve tkáni přeměněný na aktivní formu T3. (V USA nejčastější příčina hypotyreózy). Hormon produkovaný z nějakého důvodu v nadbytku, může mít tzv. „spillover efekt“: může se vázat na receptory jiného hormonu.
| Hormon v nadbytku | Vazba na receptor pro: | Účinek |
|---|---|---|
| kortizol | aldosteron | poruchy minerálů a vody u Cushingovy choroby |
| STH | prolaktin | galaktorhea při akromegalii |
| HCG | TSH | hyperthyreóza provázející trofoblastický tumor |
| IGF II | inzulin | nádorem způsobená hypoglykémie |
| inzulin | ovariální IGF I | hyperandrogenémie |
| STH | ovariální IGF I | hyperandrogenémie |
| PTHrp | PTH v kostech a ledvinách | hyperkalcémie při maligních nádorech |