Základní vlastností živého organismu je schopnost reagovat na vnitřní i vnější podněty. Proto se na různých úrovních (buňky, tkáně, orgány) vyvinuly procesy, které jsou schopny zpracovávat nejrůznější informace, reagovat na ně a podílet se na udržování vnitřního prostředí, které zajišťuje optimální funkce organismu. Mechanismy udržování homeostázy se vzájemně prolínají a jsou koordinovány pomocí regulačních dějů, které všechny změny slaďují na úrovni celého těla a umožňují přežít i při patologické situaci, nebezpečí, poranění nebo v nemoci. Jedná se o tři velké systémy: nervový, imunitní a endokrinní. I mezi nimi existuje množství interakcí, při nichž se vzájemně doplňují, ovlivňují a vylaďují působení ve prospěch jednotného řízení organismu.
Všechny tři systémy produkují signální molekuly do extracelulární tekutiny a předávají tak regulační signály, které zajišťují rovnováhu organismu v klidu i při zátěži. Nervový systém je specializovaný na rychlý přenos informace a rychlou reakci. Většinou zprostředkuje přenos na krátkou vzdálenost uvolněním aktivní látky do synaptické štěrbiny. Některé z těchto látek mohou působit i na větší vzdálenost a modulovat účinek endokrinního systému. Molekuly produkované endokrinním nebo imunitním systémem jsou produkovány do krve a působí tak na okolní, ale i velmi vzdálené tkáně. Mohou ovlivňovat také nervový systém. Endokrinní systém je pomalejší, ale dovede informace předávat dlouhodobě. Hlavní funkcí imunitního systému je chránit organismus před patogeny přicházejícími z venku, ale i škodlivými ději probíhajícími v organismu. Produkovanými molekulami moduluje funkce ostatních regulačních systémů.
2.1 Signální molekuly
Aktivní molekuly se signálními funkcemi se v nervovém systému nazývají mediátory, v endokrinním systému hormony a v imunitním systému interleukiny (cytokiny). Mají tři hlavní charakteristiky, které však neplatí úplně absolutně:
- Cílený efekt – substance působí pouze na cílovou tkáň. Cílová tkáň je ta, která má receptory, na které se může látka vázat. Pro některé hormony nebo interleukiny jsou cílovou tkání téměř všechny buňky těla (např. růstový hormon a většina metabolických hormonů), jiné látky jsou úzce specializované (např. parathormon, mediátory a další).
- Specifičnost účinku – účinek látky nelze zcela napodobit žádnou jinou endogenní substancí. Za účinek odpovídají receptory a post-receptorové děje v cílové tkáni.
- Vysoká účinnost – k vyvolání efektu jsou třeba pouze velmi malé (pikomolární) koncentrace.
2.1.1 Mediátory
Neuromediátor nebo neurotransmiter je chemická látka, která je z jednoho neuronu uvolněna do synaptické štěrbiny a ovlivní funkci druhého neuronu. V CNS byla popsána tvorba i dalších informačních molekul: kotransmiterů, neuromodulátorů, neurohormonů a plynného hormonu NO. Kromě toho se zde produkují látky, které tyto procesy podporují vznikem nových synapsí (neurotrofiny).
- Základní mediátory: hlavními excitačními mediátory v CNS jsou kyselina glutamová (její sůl glutamát), nebo kyselina aspartamová (její sůl aspartam). Hlavní inhibiční mediátory jsou v mozku kyselina gama-aminomáselná (GABA) a v míše glycin.
Dalšími mediátory v CNS jsou biogenní aminy jako je acetylcholin, serotonin, histamin a katecholaminy (dopamin, adrenalin, noradrenalin). Tyto mediátory se často vážou na různé typy metabotropních receptorů, proto je jejich účinek pomalejší a nedají se jednoznačně zařadit jako excitační nebo inhibiční. V periferní nervové soustavě je nejvíce zastoupen acetylcholin a noradrenalin. Každá z těchto substancí může být přímo neurotransmiterem, nebo kotransmiterem (modulátorem), tedy látkou, která přenos pouze upravuje (moduluje). Záleží na tom, na jaký receptor a kde působí.
- Kotransmitery jsou látky, které jsou vylučovány spolu s hlavním mediátorem, často jsou to různé neuropeptidy (např. substance P, neuropeptid Y, orexin, nebo ATP a další). Ovlivňují přenos na presynaptické ale i na postsynaptické části synapse. Proto mohou mít jednotlivé mediátory v různých lokalizacích různé důsledky. Změny kotransmiterů hrají pravděpodobně roli při různých onemocněních CNS, ale zatím je o jejich funkcích málo známo.
| Existují systémy modulátorů vycházejících z neuronů mozkového kmene (například dopaminergní dráhy v nigrostriatálním systému ovlivňují motoriku a v mezolimbickém systému centra odměny a trestu; acetylcholinové dráhy ovlivňují paměť a pozornost; serotonin moduluje náladu). Farmakologické působení na tyto systémy je už pozitivně využíváno při léčbě nemocných. |
Neuromodulátory jsou substance, které na rozdíl od neurotransmiterů působí často na mnoha místech CNS, difuzně a nepřímo. Nastavují citlivost ostatních synapsí, často na více neuronech najednou. Jejich vliv mívá delší trvání.
- Neurohormony jsou látky produkované neurony a pak axonálním prouděním (neurokrinií) přenášeny z místa vzniku v hypotalamu do neurohypofýzy (např. ADH –vasopresin). Odtud jsou stejně jako ostatní hormony předávány do krve, kterou jsou roznášeny ke vzdáleným tkáním.
Všechny mediátory a další uvedené látky jsou svým chemickým složením peptidy, často jsou to samotné aminokyseliny (GABA a kyselina glutamová), nebo jejich deriváty. Proto se projeví každý nedostatek aminokyselin v dětství (potrava chudá na bílkoviny) jako nedostatečná funkce CNS. I v dospělosti vznikají při nedostatku aminokyselin (např. při poruchách jater) poruchy funkce CNS označované jako encefalopatie. Obdobně se projeví nedostatek vitaminu B6, který je kofaktorem při vzniku biogenních aminů.
- Plynný mediátor (NO) je považován za mediátor, pokud je uvolňován v CNS, ale i za hormon, pokud je produkován jinde (například v endotelu cév).
| NO je nestabilní volný radikál s poločasem několika sekund; je schopen šířit se do vzdálenosti asi 170 mm. Vlivem prosté difuze NO působí jak presynapticky, tak i postsynapticky. Moduluje aktivitu ionotropních receptorů, ale i enzymů syntetizujících mediátor nebo mediátor degradujících enzymů. NO hlavně ovlivňuje prokrvení.V některých podmínkách může nadbytek NO působit neurotoxicky. |
Na rozdíl od jiných mediátorů má schopnost rychle difundovat přes membrány a působit na okolní buňky bez ohledu na jejich anatomické spojení.
2.1.2 Hormony
Endokrinní systém působí na organizmus prostřednictvím hormonů. Hormon je endogenní účinná látka, vylučovaná tkáněmi nebo buňkami a vyvolávající v cílové tkáni specifickou chemickou odpověď. Je produkovaná ve velmi malém množství a transportovaná krví ke vzdáleným orgánům. V cílových tkáních se váže s vysokou afinitou na specifické receptory a spouští biologickou odpověď. Hormony však mohou působit i parakrinně, kdy je hormon uvolněn do intersticia a difuzí se dostává k okolním buňkám (do vzdálenosti 1 mm), které ovlivňuje – například spolupráce buněk produkujících glukagon a inzulín v pankreatu. Autokrinní účinek je účinek hormonu zpětně na buňku, která ho vyprodukovala. Hormon tak ovlivňuje vlastní sekreci.
Hormony se dají obecně rozdělit na:
- Klasické hormony jsou produkované „velkými“ endokrinními žlázami, což jsou anatomicky ohraničené orgány nebo skupiny buněk, které syntetizují chemické sloučeniny a vylučují je do krve.
- Mezi lokální hormony patří hlavně hormony trávicího traktu (gastrin, sekretin a další), které se produkují v GIT a ovlivňují jeho funkce. Nicméně i tyto hormony se mohou dostat do krve a ovlivnit funkci například CNS (grelin a cholecystokinin modulující pocit hladu a sytosti).
- Tkáňové hormony jsou produkty difuzně rozmístěných endokrinních buněk v různých systémech (játra, srdce, CNS, ledviny, tuková tkáň).
- Mezi látky s humorálními účinky patří také další substance: Růstové faktory jsou produkovány vlivem růstového hormonu a umožňují jeho růstový efekt (somatomediny), nebo jsou aktivovány hypoxií či zánětem a podílejí se na hojení (Vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF). Růstových faktorů je velké množství. Patří se i neurotrofiny.
| Neurotrofiny jsou endogenní růstové faktory peptidové povahy, které ovlivňují růst, diferenciaci a přežívání neuronů i glie. Jsou důležité nejen při vývoji CNS, ale i v dospělosti. Podílejí se na neuroplasticitě, buněčné odolnosti a přežívání nervových buněk (inhibicí nitrobuněčných kaskád buněčné smrti). Mohou také stimulovat syntézu některých neurotransmiterů. Změny neurotrofinů (snížení BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factoru) souvisí s některými chorobami jako je deprese, Alzheimerova choroba a další choroby CNS. O funkci neurotrofinů ještě není vše známo, ale již probíhají klinické studie jejich terapeutického působení při poruchách vývoje CNS. |
Prostaglandiny a prostacykliny se tvoří téměř ve všech tkáních. Působí hlavně na hladkou svalovinu (cév, střeva, bronchů) a ovlivňují krevní tak, perfuzi tkání a sekreci např. hlenu (ochranné vrstvy žaludku), způsobují také vnímání bolesti. Kromě toho nastavují termostat v hypotalamu při horečce.
2.1.3 Interleukiny
Interleukiny neboli cytokiny jsou látky peptidové povahy, uvolňované do extracelulární tekutiny. Většinou jsou produkovány buňkami imunity (ale i endotelem, tubulárními buňkami ledvin atd.) a mají vliv na imunitní děje. Působí autokrinně, parakrinně, ale i endokrinně (jestliže se zvýší koncentrace některých cytokinů v plazmě (IL 1, IL 6), vede to ke zvýšení sekrece kortikotropního hormonu v hypotalamu a aktivaci stresové odpovědi.)
2.2 Receptory
| Farmakologické působení na různé typy receptorů je využíváno v terapii. Látky, které působí stejně jako přirozené ligandy, označujeme jako agonisty. Naopak látky, které blokují funkci receptorů, se nazývají antagonisté. |
Signální molekuly (hormony, mediátory, interleukiny – obecně ligandy), se vážou na receptory (přijímače), nalézající se většinou na povrchu buněk. (Jen některé hormony mají receptory přímo v cytoplazmě nebo jádře cílových buněk.)
Látky uvolňované řídicími systémy fungují jako signál, nebo „první posel“, který aktivuje receptor a spustí děje, které zodpovídají za specifickou odpověď. Signalizace má několik stadií:
- signál se váže na receptor, cílová buňka (struktura) signál přijme
- přenos signálu. Může být jednokrokový (otevření iontového kanálu) nebo zahrnovat kaskádu změn (tzv. signalizační dráha)
- signál spouští specifickou odpověď
Podle způsobu, jakým receptory reagují na vazbu ligandu, se dělí na dvě hlavní skupiny: ionotropní a metabotropní.
- Ionotropní receptory jsou receptory spojené s iontovým kanálem. Jsou tvořeny bílkovinami, které procházejí membránou (iontový kanál) a mají mezi sebou malé cisterny s tekutinou, kterými při otevření kanálu mohou procházet ionty.
| Navázáním ligandu na extracelulární vazebné místo receptoru mění jeho bílkoviny svoji terciální strukturu, a tím otevírají svůj kanál pro iont. Při konfigurační změně také odkrývají negativně nebo naopak pozitivně nabité skupiny a usnadňují iontům prostup. Proto se také nazývají ligandem řízený kanál (ligand-gated ion channel). |
- Metabotropní receptory mají složitější strukturu i mechanismus účinku. Po navázání ligandu aktivují v cytoplazmě metabolické děje (proto metabotropní). Podle toho, který z nitrobuněčných dějů využívají, se dělí na skupinu vyvolávající přímo enzymatickou reakci a na druhou, daleko větší skupinu receptorů, které nejdříve aktivují G proteinya tím další nitrobuněčné děje. Metabotropní receptory mají širokou řadu funkcí, jako je modulace iontových kanálů nebo spuštění signálních kaskád, které uvolňují vápník ze zásob uvnitř buňky a vápník pak jako druhý posel aktivuje další děje. Jejich odpověď je ve srovnání s ionotropními receptory daleko pomalejší (sekundy až minuty) a rozmanitější. Výsledkem je ovlivnění dějů v celé buňce, nejen bezprostředně kolem receptoru.
Umístění a množství receptorů se mění podle toho, jak intenzivně jsou využívány, případně kolik signální molekuly se na ně váže (viz „down regulace“ receptorů v endokrinním systému). Proto zvýšená sekrece hormonu snižuje množství jeho receptorů (inzulín) a někdy je potřeba zvyšovat množství léku (drogy) při dlouhodobém užívání.
Většina receptorů pro neurotransmitery je spřažena s G – proteiny. Příkladem mohou být GABAB receptory nebo acetylcholinové muskarinové receptory, případně 5 typů receptorů dopaminu atd. Na G-proteiny se vážou i interleukiny a většina hormonů. Například inzulín se však váže na receptor, který rovnou aktivuje enzym.